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不過，同年7月賴清德訪問美國回台後，林全再次約賴清德見面，林全坦言，自己並不是民進黨員，現在執政已出現困境，他認為民進黨員應該要站出來。這席話讓賴清德陷入長考。而蔡英文總統也數次約見賴清德，對賴清德委以組閣的重任，希望他共同承擔執政的責任。
為了挽救執政困局，幾番思量後，賴清德決定接下這個重擔。任命案正式發布前，賴清德再進總統府和蔡英文總統見面，他提出四個問題，包括《勞基法》應該再修，蔡表示同意；而他主張台灣獨立，蔡回應說，他可以在立法院維持一貫的說法。
此外，賴清德也提到，他在台南市長任內於議會備詢時，已經表態支持特赦陳水扁，總統的態度如何？當時蔡英文表示，她會處理，賴清德可以維持贊成特赦陳水扁的說法。最後，賴清德提出，台灣憲政體制屢屢出現問題，希望總統啟動憲政改革，蔡總統表示，未來她會推動。
投入全國治理的戰場，賴清德不計毀譽，像個拼命三郎。他以「拚經濟」為優先，射出三支箭。第一支箭是宣布為軍公教人員調薪3%，這個政策帶動民間企業響應，根據人力銀行調查，超過五成民間企業跟進，加薪的平均比率是3.7%。
第二支箭是減稅，行政院的稅改方案在立法院三讀通過後，受薪階級大幅減稅，包括薪資扣除額自12.8萬增加至18萬、標準扣除額從9萬增加至11萬、身心障礙特別扣除額提高至18萬；有學齡前兒童的四口之家、總收入123萬元以下的家庭不會被課稅，以減輕家庭負擔。企業的稅賦負擔也降低，雖然營所稅由17％調整為20％，但保留盈餘從10％砍半為5％，綜所稅最高稅率從45％降為40％，同時拉近內、外資課稅標準，以吸引外籍人才留台。
第三支箭是改善投資環境，包括解決五缺、鬆綁法規、提高行政效率、修改勞基法一例一休等規定。賴清德任內，指示各部會鬆綁了數百條法令，讓不合時宜的函釋、行政規則及法規命令鬆綁，建立更彈性與高效能的行政文化。他也成立「加速投資台灣專案會議」，親自主持會議，逐項解決影響產業發展的關鍵問題，讓企業可以放心投資台灣。
上任後，為了要解決「五缺」問題，涉及的部會與法規非常多，賴清德成立「加速投資台灣專案會議」，由他親自主持，召集各部會舉行一場又一場的會議，白天開會，晚上回到官邸繼續研讀資料，那段期間，他瘦了3公斤。就任不到兩個月，賴清德一連召開四場記者會，分別提出「排除企業投資障礙」解決缺地、穩定供水、穩定供電、解決缺工缺人才的具體做法，回應企業對解決「五缺」的呼籲。
