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2008年回國後，德桑提斯加入佛羅里達州的聯邦司法部辦公室擔任律師，2012年競選國會眾議院順利當選，進入眾議院後曾加入外交事務、司法、監督改革等委員會，他也與其他共和黨眾議員共同創立最保守、最右派的「自由黨團」（Freedom Caucus），並開始與川普培養交情。比起傳統共和黨派的反對，「自由黨團」極右風氣與川普不謀而合，2017年德桑蒂斯是全眾院當中最用力反對針對川普進行「通俄門調查」的議員之一，被川普稱讚「絕對是個戰士」。
德桑提斯擔任第一任佛州州長時被認為是民粹保守派，時常支持時任總統的川普民粹主張，包含反對衛生官員建議的封城等防疫措施、反對學校強制學生在校戴口罩，反對居家避疫、口罩令及其他公衛措施，其抗疫政策更一度被佛州家長告上法院。然而過去僅靠「用力挺川」逐漸成名打出聲量的他，在當選州長之後，放下了民粹政客的表演，開始認真、務實的治理，右派的防疫政策雖然挨批，但他也簽署了限制各級學校教導性別認同、性取向的法案，同時在反移民、反墮胎等議題方面多有建樹，成功討回共和黨支持者的信任，而提高教師薪資、支持醫用大麻、佛州濕地保育工作等一貫傾向左派的政策則替他贏得另一部分民心，順利替他在今年期中選舉的勝選連任鋪路。
川普則批評德桑提斯忘恩負義，將其第一任州長的逆轉勝攬為自己的功勞，10日又批評德桑提斯「只是個平庸的州長」，說他忘記4年前自己拉他一把的恩情，還用他的姓氏取諧音綽號叫他「德假正經」（Ron DeSanctimonious），並指德桑蒂斯2017年接近「政治死亡（politically dead）」時，以「絕望之姿（desperate shape）」靠近他，懇求川普的支持並指他在「耍花招」（playing games）；是否被這個共和黨未來之星的威脅，川普不言自證。
根據輿觀調查公司（YouGov）11月9日至11日展開的調查，發現在共和黨內希望德桑提斯代表共和黨出戰2024總統大選的選民有42%，比35%的川普高了7個百分點。其中在「深紅」的鐵桿支持者中，挺川的比例為45%，略高於挺德的43%，但在非深紅的共和黨支持者中，支持德桑提斯的比例明顯高於川普。
德桑提斯的妻子凱西·德桑蒂斯（Casey DeSantis）也是選戰期間，幫助自己的丈夫勝選的一大助力。《紐約郵報》指出這位打扮如選美皇后的佛州第一夫人具有群眾魅力，曾任佛州地方電視台前主播和記者的她懂得說故事，對抗乳腺癌成功、善於操作社群平台、單獨出席多場助選活動和多次感人演說替丈夫吸引許多選票。報導分析指出，若德桑提斯宣布參選2024年總統大選，那麼凱西在競選活動中的重要程度將大舉飆升。
