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何鴻燊 1942 年到澳門之後，和第一任妻子黎婉華相識結婚，出身澳門上流社會的黎婉華在事業上給了丈夫很大的幫助。年僅 21 歲的何鴻燊進入了澳門聯昌貿易公司工作，並藉著聰明才智及努力，成為公司的得力幹將。
澳門聯昌公司是當時澳門的最大公司之一。戰時的澳門，商品緊缺、物價飛漲，很多商人和公司大發戰爭財。具有中日葡三方背景的聯昌公司擁有不少特權。何鴻燊主要的工作是押船，當時，海上日本軍艦橫行，海盜出沒無常，何鴻燊回憶當時幾乎可以說是「用命」換錢。
據說戰爭期間，何鴻燊曾上門拜訪同樣在澳門避難的伯公何東。當時，何東勉勵姪孫道：「年輕人出來幹活，要想成功，就要記住兩條：一是要勤力、肯做事；二是錢到手裡要抓得緊，不要亂花錢。」
因此，何鴻燊利用分得的一百萬港元公司紅利在 1943 年獨立創辦了澳門火水（煤油）公司，後又轉到香港發展，和人合資創辦利安建築公司。到五十年代中期，何鴻燊已經成為香港的商業大亨。
1961 年，何鴻燊與葉漢、葉德利、霍英東等結成聯盟，組建「新集團公司」，以 316 萬 7 千元競得澳門澳門博彩專利權，創辦澳門旅遊娛樂有限公司、建成葡京大酒店，開啟他的「賭王」之路。
然而何鴻燊的「賭王」之路剛開始就遇到阻饒，據說，當時的「影子澳門總督」人稱「澳門王」的何賢約何鴻燊見面談判，要求何鴻燊放棄賭牌，並且離開澳門，威脅何鴻燊如果不離開，將會對他實行賭場「八大條」，包括取其性命。
何鴻燊運用才智成功開創自己的事業，他一條一條對付「八大條」，放出風聲，出價100萬：「如果我被打死，在 48 小時內，誰能把兇手殺死，這 100 萬就歸他所有。」接著，又遊說澳門政府同意先把政府的「愛華酒店」及賭場租給新公司，解決賭場和賭客住宿的問題。
1972 年，何鴻燊於香港創辦信德集團有限公司，隔年在香港證券交易所上市，並展現他商場上的遠見在澳門賭場經營權開放之前，獨樹一幟經營澳門娛樂賭博公司，獨攬全澳門的賭場經營權。自 1960 年代中期至 2003 年，何鴻燊經營賭場幾乎以壟斷式經營積累資本，成為名符其實的「賭王」。除了新、舊葡京娛樂場，在越南、菲律賓、葡萄牙甚至是朝鮮（北韓）都有投資。
其總資產在亞洲地區名列前茅，2005 年富比士（ Forbes ）官網將其列為全球富豪排行榜第 151 名，2007 年爆發金融海嘯，估計何鴻燊因此損失近 9 成的資產，但 2008 年1月，仍被列為香港富豪第 19 名。後何鴻燊退任信德集團有限公司董事會主席，由二房長女何超瓊繼任，何超瓊至 2015 年富比士香港富豪榜都位列前 20 名。
和父親何世光相似，何鴻燊也跨足政界，曾任中國第 9 至 11 屆全國政協常委，多次獲得中國國家領導人的親自慰問，參與見證中英、中葡談判及香港（ 1997 年）、澳門（ 1999 年）主權移交。
