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1994年潘孟安登記參選屏東縣車城鄉鄉民代表,後以最高得票數當選;1998年時,潘孟安以恆春半島地區最高票數當選屏東縣議員,並於2004年當選立法委員,而後連任三屆任期。
2005年到2010年間同時在立法院內擔任立委,當時賴清德為民進黨黨團的幹事長,在賴清德當選台南市長後,將黨團幹事長一職交接給潘孟安,2014年潘孟安就任屏東縣長後,兩人在地方共同推動許多政績。
賴清德在2019年時,登記2020總統大選黨內初選,與總統蔡英文競逐,當黨內地方諸侯逐一表態挺賴,時任屏東縣長的潘孟安卻是少數堅持挺賴的地方首長。
賴清德在2023年出席潘孟安新書《紅色鋼鐵人》發表會上透露,蔡英文曾經提供2個內閣職位給潘孟安,但潘孟安都回絕,就是為了要幫忙賴清德打下江山;兩人之間情意不言而喻。
在總統大選期間,潘孟安擔任賴清德的競選總幹事,並替賴清德扮黑臉,黨內有分歧時,也替賴清德扛下一切,最終襄助賴清德贏得大選。
賴清德即將上任之際,延攬潘孟安擔任總統府秘書長,他在人事記者會上介紹說,未來總統府秘書長潘孟安是紅色鋼鐵人,從基層做起,從代表會的代表、縣議員,後來進入國會,也擔任兩任屏東縣縣長,每一個職務的表現都是五星級的,受到人民的肯定跟支持,這次邀請他擔任總統府秘書長,就是想要善用他折衝的能力。