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當各國還在施打第3劑的同時，全世界施打疫苗效率及政策數一數二的以色列，在出現首例Omicron變異株死亡病例後，開始計畫推動第4劑疫苗加強針，率先針對醫護人員及60歲以上族群接種第4劑，並且進行研究。截至1月中，官方說已有超過50萬人接種第4針。
3月初將所有防疫限制取消的瑞典，也在先前就開始提供第4劑疫苗給80歲以上民眾，4月初時更將施打對象範圍擴大至65歲以上民眾。瑞典衛生局表示，「對65歲以上民眾而言，現在距離他們前次施打疫苗，已經過了4個月，疫苗防護力會隨著時間減弱。」
英國隨後跟進，國民健保署（NHS）宣布，75歲以上民眾、免疫力低下族群均可接種第4劑疫苗，但須與第3劑間隔8週，估計約有數百萬人符合資格。根據官方表示，血癌患者、使用類固醇或化療放療的患者、接受器官移植者、以及經醫師評估後有免疫力低下之虞，都可以施打第4劑。
美國也跟進以色列、瑞典等國，開放50歲以上民眾或是免疫不全者，施打第4劑疫苗。民眾可選擇莫德納或BNT疫苗，與第3劑須間隔至少4個月。加拿大也為了防堵第6波疫情爆發，於4月初全面推動國民接種第4劑疫苗，建議各省和地區應儘快為80歲以上和住在養護機構的長者施打。
在南美洲疫情持續擴散之下，智利也早早開打第4劑，2月期間優先替免疫力低下的長者施打，是中南美洲率先開打第4劑的國家。
新加坡也加入了第4劑施打行列。星國政府於3月24日宣布，替80歲以上、免疫力低下、或有慢性病的族群施打第4劑。新加坡衛生部長王以康表示，國際上愈來愈多資料顯示，疫苗重症保護力隨時間下滑，第2劑的追加（指第4劑）實有必要。
鄰近的韓國2月時已展開療養院患者等免疫低下者接種第4劑疫苗，近來為了降低重症、病歿風險，4月13日再宣布著手針對60歲以上高齡族群的第4劑疫苗接種計畫。
日本厚生勞動省也表示，儘管有關於第4劑疫苗有效性與安全性的見解仍不多，但是已有尚未經過同儕審閱的論文指出，具有一定的預防感染效果與預防重症效果，預計開放第4劑疫苗接種，最快5月正式啟動，近日便會通知各地方政府進行準備。
以色列當地規模最大醫院希巴醫療中心（Sheba Medical Center）在1月發表的研究顯示，施打第4劑疫苗後，體內的抗體濃度有所增加，比打第三針時產生的濃度更高，但仍不足以預防感染Omicron變異株。
以色列衛生部也指出，對於健康的年輕醫療人員從業者而言，施打第4劑可能只有「微不足道」的好處，但對於60歲以上族群，接種第4劑疫苗相對第3劑的保護力約提高了2倍，希巴醫療中心也建議高風險族群接種第4劑疫苗。
而美國白宮最高防疫專家佛奇（Anthony Fauci）等專家近期發表共同研究，指出「典型群體免疫的概念，可能不適用於新冠肺炎。這意味恐很長一段時間新型冠狀病毒不會在人群消失。」在病毒不斷突變，以及安全有效的疫苗無法普及的情況之下，恐仍得陷入不斷打疫苗與得病的輪迴。
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