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美國疾病控制與預防中心（CDC）官員麥奎斯頓（Jennifer McQuiston）3日告訴記者，雖然CDC還沒對美國所有確診病例進行測序，但已發現其中2例與2021年1名前往奈及利亞、而後染疫的德州男子病毒基因相似，其餘則有部分與歐洲病例的遺傳基因相似，涉及1名2021年曾前往奈及利亞的馬里蘭州居民。
麥奎斯頓指出，雖然這2種猴痘病毒彼此相似，但基因分析表明它們沒有關聯，這可能意味著美國這波病例不是1次性，而是源於2次爆發，這使專家對美國猴痘疫情起源的理解變得更複雜。加州大學洛杉磯分校菲爾丁公共衛生學院的流行病學教授里莫因（Anne Rimoin）形容：「這就像在收看1齣新的電視連續劇，但我們不知道自己看到了哪1集。」
麥奎斯頓認為，美國以前確實有可能曾發生過猴痘疫情，但並不嚴重，所以未被察覺，現在需要進行更多研究，以確定猴痘病毒在美國究竟已傳播了多長時間；此外，在其他尚未發現病毒的美國地區，不排除正在發生社區層面的傳播，後續應該會通報更多病例。
根據收集傳染病數據的組織「Global.health」，自5月初以來，非洲以外地區已報告了近900 例猴痘病例，部分患者曾有非洲旅遊史，但更多個案被懷疑與性行為有關。在這之前，西半球最大規模的1次爆發是2003年美國的47例，感染源是寵物土撥鼠，但當時並無記錄到有人傳人的現象發生。
專家們正在對當前疫情增長提出各種可能的解釋，如：某些偶然事件發生，給了病毒傳播的機會、猴痘可能已進化為更容易在人群傳播的型態、或是病毒已經傳播了一段時間，只是沒被發現。
