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在民進黨面臨2018潰敗時期，時任行政院長賴清德宣布請辭，由蘇貞昌接下閣揆，但回憶起蘇貞昌與蔡英文早在2006年搭配正副閣揆，兩人出生背景與行事作風迥異，關係不合早已是公開的秘密，從此關係降至冰點，前總統陳水扁就提及，蘇貞昌曾2度赴總統府要求撤換蔡英文。時間來到2016年，時任主席的蔡英文接受民進黨提名參選總統時，拜會蘇貞昌請益，蘇建議稱「勝選很重要、勝任更重要」，這話講得含蓄又露骨，充滿弦外之音。
然而誰能料到，過往水火不容的政敵關係，日後「蔡蘇共治」卻成為了台灣憲政史上最穩固的總統與閣揆，兩人共存共榮，蘇貞昌接任閣揆出手解救蔡英文執政困境，雙方因而冰釋前嫌，把過往的恩怨擱置一旁，齊心為國打拚。
過去被稱為「酷吏」的他，回鍋時自稱是沒有脾氣的「蘇貞昌2.0」，但不變的是治軍嚴謹風格，並將當初打選戰的文宣團隊帶進行政院，老品牌導入新創意，在4年任期中，從防堵非洲豬瘟、力推婚姻平權，到守護台灣免於疫情衝擊，透過年輕世代流行的網路用語與梗圖宣傳，滿意度曾一度飆升至近7成，蘇貞昌也堪稱是20年來聲望最高的行政院長。
此外2021年四大公投案，在外界普遍不看好的情況下，內閣異動傳言早已傳得沸沸揚揚，而蘇貞昌帶著行政團隊與招牌撞球桿全台走透透，最終投票結果「四個不同意」讓中央執政得以延續，蘇貞昌逆風率隊再下一城，戰功彪炳。
蘇貞昌為美麗島辯護律師出身，辯才無礙、得理不饒人的個性，在野黨對他恨之入骨，必是除之而後快；而支持者就愛他的霸氣外露，欣賞其雷厲風行的魄力，演講時又極具煽動說服力，盛讚是「護國院長」，黨內縱使對他的「鴨霸」個性頗有微詞，但從未質疑其執政能力。
根據台灣民意基金會所公布民調，九合一大選前蘇貞昌滿意度為47.4%，但如今似乎社會對蘇「賞味期」已過，社會氛圍普遍期盼內閣能有新氣象。蘇貞昌政壇打滾40餘年，走過高峰低谷，回鍋閣揆就任4年在政壇寫下新頁，卸任後的下一步？套句蘇貞昌的名言，「人生的劇本早已寫好，只是不能偷看。」
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