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該片描述劉德華扮演的鉅富慈善家「余順天」，因痛恨毒品帶來的危害，公開提出1億港幣懸賞追殺香港最大毒品販子，也就是由古天樂扮演的「地藏」，引發社會的軒然大波，但兩人曾是有著20年情誼的好兄弟，這場新仇舊恨，在香港引發了一場驚天動地的對決場面。
在《掃毒2》開鏡第一天，劉德華與古天樂便被安排一場家法侍候的重頭戲，是華仔拿着長刀斬向古天樂手指的一幕，讓人看得觸目驚心，而尾段一幕換成古天樂劈向華仔的手，首尾呼應劇力萬鈞。
但在演出砍下去的那一刻，劉德華表示要份外留神；因為真正拍攝時使用真刀，兩人的時間點和角度上配合都要很準確，所以戲內戲㚈都同樣看得緊張。古天樂事後也說：「華哥動作真的好快又敏捷，真是慢一點點都不行！」而劉德華提到自己年輕版的造型，也花了不少心思準備，他打趣說：「我好久沒有接髪綁辮子了，而且不能剃鬍，還要拿把大刀侍候古天樂，真的好像武士上身。」
