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2008年回國後,德桑提斯加入佛羅里達州的聯邦司法部辦公室擔任律師,2012年競選國會眾議院順利當選,進入眾議院後曾加入外交事務、司法、監督改革等委員會,他也與其他共和黨眾議員共同創立最保守、最右派的「自由黨團」(Freedom Caucus),並開始與川普培養交情。比起傳統共和黨派的反對,「自由黨團」極右風氣與川普不謀而合,2017年德桑蒂斯是全眾院當中最用力反對針對川普進行「通俄門調查」的議員之一,被川普稱讚「絕對是個戰士」。

德桑提斯擔任第一任佛州州長時被認為是民粹保守派,時常支持時任總統的川普民粹主張,包含反對衛生官員建議的封城等防疫措施、反對學校強制學生在校戴口罩,反對居家避疫、口罩令及其他公衛措施,其抗疫政策更一度被佛州家長告上法院。然而過去僅靠「用力挺川」逐漸成名打出聲量的他,在當選州長之後,放下了民粹政客的表演,開始認真、務實的治理,右派的防疫政策雖然挨批,但他也簽署了限制各級學校教導性別認同、性取向的法案,同時在反移民、反墮胎等議題方面多有建樹,成功討回共和黨支持者的信任,而提高教師薪資、支持醫用大麻、佛州濕地保育工作等一貫傾向左派的政策則替他贏得另一部分民心,順利替他在今年期中選舉的勝選連任鋪路。
川普則批評德桑提斯忘恩負義,將其第一任州長的逆轉勝攬為自己的功勞,10日又批評德桑提斯「只是個平庸的州長」,說他忘記4年前自己拉他一把的恩情,還用他的姓氏取諧音綽號叫他「德假正經」(Ron DeSanctimonious),並指德桑蒂斯2017年接近「政治死亡(politically dead)」時,以「絕望之姿(desperate shape)」靠近他,懇求川普的支持並指他在「耍花招」(playing games);是否被這個共和黨未來之星的威脅,川普不言自證。

根據輿觀調查公司(YouGov)11月9日至11日展開的調查,發現在共和黨內希望德桑提斯代表共和黨出戰2024總統大選的選民有42%,比35%的川普高了7個百分點。其中在「深紅」的鐵桿支持者中,挺川的比例為45%,略高於挺德的43%,但在非深紅的共和黨支持者中,支持德桑提斯的比例明顯高於川普。
德桑提斯的妻子凱西·德桑蒂斯(Casey DeSantis)也是選戰期間,幫助自己的丈夫勝選的一大助力。《紐約郵報》指出這位打扮如選美皇后的佛州第一夫人具有群眾魅力,曾任佛州地方電視台前主播和記者的她懂得說故事,對抗乳腺癌成功、善於操作社群平台、單獨出席多場助選活動和多次感人演說替丈夫吸引許多選票。報導分析指出,若德桑提斯宣布參選2024年總統大選,那麼凱西在競選活動中的重要程度將大舉飆升。
